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  • Überwindung der Resistenz gegen Platin und PARP-Inhibitoren bei Eierstockkrebs

    • Überwindung der Resistenz gegen Platin und PARP-Inhibitoren bei Eierstockkrebs

    Titel Überwindung der Resistenz gegen Platin und PARP-Inhibitoren bei Eierstockkrebs
    Autoren Michelle McMullen, Katherine Karakasis, Ainhoa Madariaga, Amit M. Oza
    Zeitschrift Krebserkrankungen
    Datum 06/17/2020
    DOI https://doi.org/10.3390/cancers12061607
    Einführung Die Chemotherapie mit Platin ist nach wie vor die Hauptstütze bei der Behandlung von epithelialem Eierstockkrebs, während Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitoren (PARPi) als Erhaltungstherapie an Bedeutung gewonnen haben. Diese Wirkstoffe stützen sich in hohem Maße auf die intrazelluläre DNA-Schadensreparatur (DDR), deren Wirkmechanismen sich gegenseitig ergänzen. In dieser Übersichtsarbeit werden sowohl primäre als auch erworbene Resistenzmechanismen gegen Platin- und PARPi-Behandlungen untersucht, wobei der Schwerpunkt auf der Interaktion zwischen diesen Therapien liegt. Ein zentraler Resistenzmechanismus ist die Wiederherstellung des Reparaturweges der homologen Rekombination (HR) über BRCA-Reversionsmutationen und die epigenetische Hochregulierung von BRCA1. Weitere Resistenzfaktoren sind Veränderungen in der nicht-homologen Endverbindungsreparatur (NHEJ), der Schutz der Replikationsgabel, die Hochregulierung der zellulären Medikamenten-Efflux-Pumpen, eine verringerte PARP1-Aktivität und Veränderungen der Tumormikroumgebung. Diese Mechanismen weisen auf molekulare Schwachstellen hin, die gezielt angegangen werden können, um Eierstockkrebs für eine Platin- oder PARPi-Therapie wieder empfindlich zu machen. Zu den vielversprechenden therapeutischen Strategien gehören die ATR-Hemmung, die epigenetische Re-Sensibilisierung durch DNMT-Hemmung, die Hemmung des Zellzyklus-Checkpoints, die Kombination mit einer antiangiogenen Therapie, die BET-Hemmung und die G-Quadruplex-Stabilisierung. Künftige klinische Studien, die auch translationale Studien zum Verständnis der Resistenzmechanismen umfassen, sind für die Entwicklung neuer und wirksamer Therapiestrategien bei fortgeschrittenem Eierstockkrebs unerlässlich.
    Zitat Michelle McMullen, Katherine Karakasis und Ainhoa Madariaga et al. Overcoming Platinum and PARP-Inhibitor Resistance in Ovarian Cancer. Cancers (Basel). 2020. Vol. 12(6). DOI: 10.3390/cancers12061607
    Element Platin (Pt)
    Industrie Pharmazeutische Industrie , Medizinische Geräte , Pharmazeutika und Kosmetika
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