Deimmunisierung für die Gentherapie: Wirtsanpassung von synthetischen Zinkfingerkonstrukten ermöglicht langfristige Unterdrückung der Huntingtin-Mutation in Mäusen

Titel	Deimmunisierung für die Gentherapie: Wirtsanpassung von synthetischen Zinkfingerkonstrukten ermöglicht langfristige Unterdrückung der Huntingtin-Mutation in Mäusen
Autoren	Carmen Agustín-Pavón, Michal Mielcarek, Mireia Garriga-Canut, Mark Isalan
Zeitschrift	Molekulare Neurodegeneration
Datum	09/06/2016
DOI	10.1186/s13024-016-0128-x
Einführung	Synthetische Zinkfingerproteine (ZF) werden so konstruiert, dass sie auf bestimmte DNA-Sequenzen abzielen, was einen vielversprechenden Ansatz für die Gentherapie darstellt. In unseren früheren Forschungsarbeiten wurde ein ZF-Transkriptionsrepressor, ZF-KOX1, eingeführt, der an die erweiterten CAG-Wiederholungen im HTT-Gen der Huntington-Krankheit (HD) bindet und so die Expression der Mutation wirksam reduziert und die neurologischen Symptome in einem HD-Mausmodell um bis zu drei Wochen verzögert. Diese Studie zielt darauf ab, die Dauer der Gentherapieeffekte durch eine einzige Gehirninjektion zu verlängern. In Anbetracht der möglichen Immunreaktion auf fremde Proteine haben wir ein dem Wirt angepasstes ZF-KOX1-Analogon, mZF-KRAB, entwickelt, um die Behandlung bei Mäusen neben der Verabreichung von rAAV-Vektoren sicherer zu machen. Wir untersuchten auch den neuronenspezifischen Enolase-Promotor (pNSE) auf seine Fähigkeit, die langfristige Transgenexpression aufrechtzuerhalten, in der Hoffnung, die HTT-Unterdrückung bis zu 6 Monate nach der Injektion aufrechtzuerhalten. Die Ergebnisse zeigten signifikante Entzündungsreaktionen und einen mäßigen neuronalen Verlust bei Verwendung von ZF-KOX1 oder GFP, die nicht mit dem Wirt übereinstimmen, während mZF-KRAB diese Probleme vermeidet. Trotz eines durch den pCAG-Promotor induzierten Rückgangs der ZF-Expression nach 6 Wochen hielt die Verwendung eines neuronenspezifischen Enolase-Promotors die Unterdrückung des mutierten HTT im gesamten Gehirn 3 Wochen nach der Injektion zu 77 % aufrecht, wobei die Unterdrückungseffekte nach 12 bzw. 24 Wochen bei 48 % bzw. 23 % bestehen blieben. Diese Ergebnisse deuten auf das Potenzial für längerfristige Behandlungen mit an den Wirt angepassten ZF-AAV-Konstrukten hin, die eine geringere Toxizität und eine verbesserte ZF-Proteinexpression und Genunterdrückung aufweisen.
Zitat	Carmen Agustín-Pavón, Michal Mielcarek und Mireia Garriga-Canut et al. Deimmunisierung für die Gentherapie: Wirtsanpassung von synthetischen Zinkfingerkonstrukten ermöglicht langfristige Unterdrückung der Huntingtin-Mutation in Mäusen. Mol Neurodegener. 2016. Vol. 11(1). DOI: 10.1186/s13024-016-0128-x
Materialien	Biomaterialien
Industrie	Pharmazeutische Industrie

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